Molecular mechanics potential functions for drug design: DNA minor-groove binders

¹ Cancer Drug Discovery, Department of Chemistry, University College Dublin, Belfield, Dublin 4 Ireland.
² SBPM/DBCM, Commissariat à l’énergie atomique. CEA-Saclay, 91191 Gif-sur-Yvette cedex France.

Abstract

Therapeutic agents that interfere with replication and transcription functions by binding to double-stranded DNA afford the possibility of effective cancer treatment in which toxic side-effects are minimised. We report on the parameterization of a molecular mechanics potential function for minor groove binders to DNA. The parameters were adjusted to reproduce the results of ab initio quantum chemical calculations of electrostatic potentials and torsional barriers. Non-planar minimum- energy geometries were found for several fragments, and may play a role in the binding modes to DNA. The derived force field should be of use in understanding fundamental aspects of DNA-targeted drug design.

Résumé

Les agents thérapeutiques qui empêchent la réplication et la transcription en se liant à l'ADN double-brin nous donnent la possibilité de combattre le cancer en minimisant les effets secondaires. Nous décrivons ici la parametrisation d'une fonction d'énergie pour des molécules qui se lient au sillon mineur de l'ADN. Les paramètres étaient ajustés pour reproduire les résultats de calculs de chimie quantique ab initio. Le champs de force dérivé devrait être utile dans la compréhension d’aspects fondamentaux dans la conceptualisation de médicaments qui ciblent l'ADN.