Réparation des modifications oxydatives de l'ADN : cas de la 5-méthylcytosine dans l'ADN

¹ Department of Pathology, New York University School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016, USA.
² CEA/département de recherche fondamentale sur la matière condensée, SESAM/LAN, 85X, 38041 Grenoble Cedex, France.

Résumé

La 5-méthylcytosine est un constituant mineur de l'ADN de mammifères et d'autres organismes eucaryotes supérieurs. Il apparaît que cette base joue un rôle important dans le contrôle de l'expression des gènes et d'autres processus physiologiques. Des mutations somatiques et germinales semblent se produire préférentiellement aux sites des résidus 5-méthylcytosine. Nous avons entrepris la détermination des produits de modification des résidus de 5-méthylcytosine après action de rayonnements ou d'agents oxydants. Trois types de modification des bases 5-méthylcytosine sont en voie de caractérisation: (1) les lésions résultant de l'oxydation du groupement méthyl, (2) les modifications provenant d'une désamination et (3) les lésions résultant de la photohydratation de la liaison éthylénique-5,6. Les mécanismes par lesquels ces produits peuvent être réparés sont également étudiés. Plusieurs mécanismes de réparation par excision de base semblent s'être développés au cours de l'évolution afin d'éliminer ces lésions. Ces mécanismes, quoique différents, sont apparentés. Nos études actuelles ont pour buts d'évaluer l'importance relative de ces différentes lésions et de déterminer leurs mécanismes de réparation.

Abstract

5-Methylcytosine is a minor component of the DNA of mammals and other higher eukaryotic organisms. It appears to play an important role in the control of gene expression and in other physiological processes. Both somatic mutations and germ line mutations appear to take place preferentially at sites of 5-methylcytosine residues. We have been studying the products formed from methylcytosine residues which can be produced by radiation and by oxidative stresses. We have also been studying the pathways by which such products can be repaired. Three classes of modifications to methylcytosine are being characterized: (i) lesions resulting from oxidation of the methyl group, (ii) lesions resulting from deamination, and (iii) lesions resulting from photohydration of the 5,6-ethylenic bond. Several interrelated base excision repair pathways appear to have developed to respond to these lesions. Our current studies are designed to evaluate the relative importance of these lesions and the corresponding repair pathways in mammalian cells.