Interest of ESR in determining the mechanisms of drug toxicity : application to the antiandrogen nilutamide

¹ INSERM U-24, hôpital Beaujon, 92118 Clichy, France.
² Laboratoire de biochimie, U RA CNRS 183, CHU Saint-Antoine, 75114 Paris, France.
³ CEN Saclay, Département de physique générale, 91191 Gif-sur-Yvette, France.

Abstract

The antiandrogen nilutamide is a nitroarene utilised in the treatment of metastatic prostatic carcinoma. The side effects of nilutamide include drug-induced acute hepatitis and pulmonary fibrosis. Using ESR, we showed that NADPH-cytochrome P-450 reductase catalysed the one-electron reduction of nilutamide to the corresponding nitroanion free radical in rat lung microsomes and in rat liver mirosomes. Under anaerobic conditions, further reductions of the nitroanion free radical led to the formation of reactive species (i.e. the nitroso and the hydroxylamine) which covalently bound to cellular macromolecules. Under aerobic conditions, the nitroanion free radical reacted with oxygen and formed a redox cycle which resulted in the formation of great amounts of reactive oxygen species [i.e. superoxyde anion and hydrogen peroxide). Such reactive oxygen species were responsible for the toxicity of nilutamide towards rat isolated hepatocytes.

Résumé

Le nilutamide est un antiandrogène ayant la structure d’un nitroarène qui est utilisé dans le traitement du cancer de la prostate métastasé. Les effets secondaires du nilutamide comprennent des hépatites aigües et des fibroses pulmonaires interstitielles. En utilisant la RPE, nous avons montré que la NADPH-cytochrome P-450 réductase catalyse la réduction monoélectronique du nilutamide en un radical anion nitro dans les microsomes hépatiques et pulmonaires de rat. En anaérobie, le radical anion nitro est réduit en métabolites réactifs (le nitroso et l’hydroxylamine) qui se fixent de manière covalente sur les macromolécules cellulaires. En aérobie, le radical anion nitro réagit avec l'oxygène et forme un cycle d'oxydoréduction formant de grandes quantités d'espèces réactives de l'oxygène (anion superoxyde et eau oxygénée). Ces espèces réactives de l'oxygène sont responsables de la toxicité du nilutamide sur hépatocytes isolés de rat. Keywords: ESR, nitroarenes, toxicity, oxidative stress.