Ab initio study of the molecular activation mechanism of the histamine H2-receptor

¹ Departament de Farmacia (Unitat Físico-Química), Facultat de Farmácia, Universitat de Barcelona, Avgda. Diagonal s/n, 08028 Barcelona, Spain.
² Departament de Química-Física, Facultat de Química, Universitat de Barcelona, Martí i Franqués 1, 08028 Barcelona, Spain.

Abstract

The ability of imidazole and triazole agonists to be recognized at the histamine H2-receptor and to activate it is evaluated by simulating the events leading to the biological response by means of ab initio quantum chemical methods. Results reveal a shift in the tautomeric preference upon deprotonation (or neutralization). The neutralization of the monocationic agonist changes the proton affinities of the heterocycle ring nitrogens. Such change triggers the proton relay system. A quantitative description of the H2-agonist potency is provided by the energetics of both sequential proton transfer processes. The relevance of other factors, such as affinity, in modulating the agonist activity is discussed.

Résumé

On reporte an étude mécano-quantique ab initio du méchanisme d'activation du récepteur-H2 par une série d'agonistes imidazoliques et triazoliques de l'histamine. Les résultats ont manifesté un changement de la préférence tautomérique après la déprotonation (or neutralization). La neutralization des agonistes monocationiques change l'affinité protonique des azotes de l'anneau heterocycle. Cet changement comporte le transfert du proton. On présente una relation quantitative de l'activité agoniste-H2 avec les caractéristiques énergétiques du transfert protonique. Le rôle d'autres facteurs, comme l'affinité, sur la modulation de l'activité agoniste est discuté.