Simulation de la conformation des peptides et des protéines : dévéveloppement de nouveaux polypeptides biologiquement actifs

Laboratoire de Biochimie Physique, I.N.R.A., Bâtiment 433, Université de Paris-Sud, 91405 Orsay Cedex, France.

Résumé

Une mise au point est faite concernant les possibilités de simulation du repliement des chaînes polypeptidiques pour le développement de nouveaux peptides ou de protéines biologiquement actifs. Les méthodes de prédictions des structures secondaires assignent correctement environ 60 % des résidus dans la structure observée. Peu de progrès significatifs ont été réalisés dans ce domaine; une des raisons essentielles à cette limite est l'influence du repliement spatial ou structure tertiaire de la chaîne sur la réalisation définitive des structures secondaires. La simulation du repliement par minimisation d'énergie potentielle a progressé ces dernières années, grâce à l'amélioration des paramètres utilisés, permettant de tenir compte de l'effet du solvant, et aux algorithmes permettant de réduire les temps de calcul. Deux exemples sont donnés, celui du tripeptide TRH (réf. 27) et celui de la protéine oncogène du virus du Sarcome Simien ayant 160 résidus d'acides aminés (réf. 34), la plus longue séquence peptidique ayant été simulée sur ordinateur. Si la simulation n'atteint pas encore la précision des études de cristaux par diffraction des rayons X, néanmoins elle apporte des renseignements importants dans l'orientation de la synthèse chimique d'analogues structuraux ou dans de vaccins synthétiques.

Abstract

Recent developments in simulation of polypeptide chain folding are reviewed in regards to the design of novel biologically active peptides and proteins. Prediction methods of secondary structures correctly predict 60 % of the residues of the observed conformation. No significant progress has yet been made; one main reason being the influence of the tertiary structure on the observed secondary structures. Folding simulation by energy minimization has progressed mainly due to improvement of parameters including solvant effect and to the use of fast algorithms to speed up computing. Two examples of simulation are given, one on the tripeptide TRH (ref. 27) and the other on the oncogene protein of the Simian Sarcoma virus of 160 amino acid residue long (ref. 34), the longest amino acid sequence ever folded by computer. If the simulation does not achieve yet the accuracy of the crystal studies from X-ray scattering, however they give important informations to orientate the chemical synthesis of structural analogues or to design synthetic vaccines.