Mise au point Modulations conformationnelles du repliement β en serie peptidique et pseudopeptidique

¹ Laboratoire de Cristallographie, UA/CNRS/809, Université de Nancy I, BP 239, 54506 Vandœuvre Cedex, France.
² Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire, UA CNRS 494, ENSIC-INPL, 1 rue Grandville, 54042 Nancy Cedex, France

Résumé

L'unité structurale appelée repliement β dans les peptides et les protéines concerne une courte séquence de quatre résidus peptidiques qui est le siège d'une liaison hydrogène N — H...O = C fermant un cycle à dix atomes. Ce motif permet une inversion de la direction de propagation de la chaîne peptidique et constitue une zone exposée aux contacts intermoléculaires.

L'une des voies de recherche en matière d’utilisation thérapeutique des peptides consiste à ralentir leur degradation enzymatique par modification chimique du squelette peptidique C^α—CO —NH. Toutefois, il peut aussi en résulter un changement des propriétés conformationnelles, propice ou néfaste à l’effet recherché. La présente revue examine l'influence de telles modifications sur la stabilité du repliement β. Certaines ont fait l'objet de nombreuses études (inversion de la configuration du carbone C^α, C^α-méthylation...), mais la plupart ont été peu examinées d'un point de vue conformationnel.

L'examen de composés dérivés de la séquence minimale pour la réalisation du repliement β fournit des informations précises sur l'influence des diverses modifications introduites dans les analogues des peptides. Les résultats de ces études spectroscopiques (IR et RMN) en solution et radiocristallographiques sur l'état solide sont présentés et complétés par les observations rapportées dans la littérature.

Abstract

The so-called β-turn in peptides and proteins is a structural unit which concerns a short sequence of four peptide residues presenting an N—H...O = C hydrogen bond closing a ten-membered cycle. This unit allows the peptide chain to fold back on itself and constitutes an area accessible to intermolecular contacts.

A possible way of adapting peptides for therapeutic uses could be to minimize their enzymatic degradation by introducing chemical modifications in the C^α—CO —NH peptide backbone. However, this could also induce a variation of the conformational properties, resulting either in favourable or undesirable effects. This paper reviews the influence of some chemical modifications on the stability of the β-turn conformation. Some have been extensively investigated (inversion of the C^α configuration, C^α-methylation...) but most of them have not been examined from a conformational point of view.

The study of compounds deriving from the minimal sequence necessary of the β-turn conformation gives some indications on the conformational influence of the various modifications introduced in peptide analogues. The results of these experiments, using IR and NMR spectroscopy for the solute state and X-ray diffraction for the solid state, are complemented by the observations reported in the literature.