Theoretical analysis of the structural and chemical reactivity properties of the schistosomicidal drug niridazole

EU Informatica de Ciudad Real, Universidad de Castilla-La Mancha, Ronda de Calatrava, 5, 13071 Ciudad Real, Spain.

Abstract

A theoretical quantum mechanical analysis of the structural, conformational and reactivity properties of the schistosomicidal drug niridazole is presented. The computations are carried out in the CNDO/2 approximation including full molecular geometry optimization and modellization of the solvent effect. The change in molecular properties when the molecule approaches a macromolecular receptor is simulated with decreasing values for the dielectric constant of the medium. In addition, the reactivity properties of niridazole are analyzed within the frontier orbital approximation. The structural analysis of the optimized geometries reveals a planar structure for the nitro group and the thiazole ring whereas the imidazolidinone ring is found to be non planar. The conformational analysis shows that the flexibility of the molecule, measured by the barriers to rotation of the imidazolidinone ring against the thiazole ring, increases greatly when the molecule approaches to a macromolecular receptor. Our reactivity results are in agreement with the experimental data and they support the hypothesis that the metabolic activation of niridazole in the schistosome involves a nucleophilic attack. The nitro group and some selected positions on the thiazole ring are the preferred points for this attack.

Résumé

Une analyse théorique de la structure, de la conformation et des propriétés réactives d'un médicament, le niridazole, est présentée. Les calculs ont été faits dans l'approximation CNDO/2 et les effets de solvant ont été pris en compte. Les changements des propriétés moléculaires du niridazole, lors de son approche d'un récepteur macromoléculaire, sont obtenus en diminuant la constante diélectrique du milieu. Enfin, le concept d'orbitale frontière est utilisé pour prévoir ses propriétés réactives. Si le groupe nitro et le noyau thiazole restent plans, il n'en est pas de même du noyau imidazolidinone et la flexibilité de la molécule, mesurée par la hauteur de la barrière de rotation entre ces deux noyaux, augmente beaucoup au cours de cette approche. Les propriétés réactives que l'on peut en déduire sont en accord avec l'expérience et il semble bien que l'activation métabolique du niridazole soit liée à son attaque nucléophile, principalement sur le groupe nitro et certains sites privilégiés du noyau thiazole.